암은 부동의 국내 사망 원인 1위입니다. 암에 영향을 미치는 요인은 다양합니다. 만병의 근원으로 알려진 스트레스‧음주‧흡연을 비롯해서 잘못된 식생활 습관 등 여러 가지 요소가 관여합니다.

특히 다양한 연구를 통해 부모에게 물려받은 특정 유전자나, 체세포 분열 중 발생한 유전자 돌연변이가 암을 일으키는 주요 연결 고리 중 하나인 것으로 속속 밝혀지고 있습니다.

유전자와 암의 기록은 1800년대 후반에서 1900년대 초반까지 거슬러 올라갑니다. 당시에는 유전자의 개념이 명확하지 않았지만, 염색체를 연구하던 과학자들이 염색체가 세포 분열 과정에서 잘못 분열되면 암이 발생한다고 주장했습니다. 

이후 많은 연구를 거치면서 인간의 유전자 지도가 그려지고 암 등의 질병과 유전자의 연관성이 점차 확인되며, 진단‧치료‧예방적 측면에서의 활용 범위가 넓어지고 있습니다.

정밀의학 유전자 클리닉 인터뷰 두 번째 순서에선 강북삼성병원 혈액종양내과 김어진 교수, 가정의학과 신수정 교수에게 국내 사망 원인 1위인 암을 극복하기 위해 유전자를 이해하는 것이 왜 중요하고, 어떤 의미가 있는지 알아보겠습니다.

▶유전자와 암의 연결 고리 찾아내는 연구 활발

유전자와 질병 사이에 얽혀 있는 실타래를 본격적으로 푼 것은 ‘만성 골수성 백혈병(CML)’입니다. 

1960년 9번, 22번 염색체가 필라델피아 염색체라고 부르는 배열로 재배열되는 것이 만성 골수성 백혈병의 원인으로 확인됐습니다. 이후 이 유전자 돌연변이를 타깃으로 한 치료제 ‘글리벡’이 개발된 것입니다.

이를 계기로 유전자 돌연변이가 암의 원인 중 하나이며, 이것을 표적으로 하는 표적치료제가 암을 치료할 수 있다는 개념이 성립됐습니다.

이후 BRCA 유전자 돌연변이가 유방암의 위험인자라는 것이 밝혀지고, 1990년대에는 인간의 30억 개에 이르는 염기서열을 판독하는 ‘휴먼 지놈 프로젝트(human Genome Project)’가 이뤄졌습니다.

2000년대 들어서는 '암 유전체 지도(TCGA‧The Cancer Genome Atlas)' 프로젝트가 시작하며, 암과 관련된 유전자 분야의 연구와, 이를 암 치료에 적용하는 스펙트럼이 점차 넓어지고 있습니다.

강북삼성병원 혈액종양내과 김어진 교수는 “TCGA 프로젝트에서는 암 환자들의 조직학적 및 임상적 정보들을 암종별로 수천 케이스 씩 수집해서 암 환자들에게서 발견되는 유전자 돌연변이에 어떤 것들이 있고, 특정 유전자 돌연변이를 가진 환자들의 치료 결과와 생존율은 어떤지에 대한 데이터 베이스를 축적하고 있다”며 “이 같은 연구 결과를 기반으로 특정 유전자가 암 발생에 미치는 영향을 분석하고, 이러한 유전자 돌연변이를 타깃으로 한 신약을 개발하는 등 활발한 암 관련 연구가 진행 중”이라고 말했습니다.

▶암은 부모님 탓? 유전자 돌연변이 종류에 답 있어

술도 안 마시고, 담배도 안 피우며 건강하게 살았는데 갑자기 암에 걸렸다면? 부모에게 물려받은 유전자 때문일까요, 아니면 다른 원인이 작용한 것일까요?

김어진 교수는 “암 등 질병을 일으키는 유전자 돌연변이는 크게 생식세포 돌연변이와 체세포 돌연변이로 나눌 수 있다”며 “생식세포 돌연변이는 부모의 난자와 정자가 만나서 수정이 된 순간부터 물려받은 것으로, 유전성 암은 생식세포 돌연변이로 인해 발생한 암을 일컫는 것”이라고 설명했습니다.

강북삼성병원 정밀의학 유전자 클리닉에서 주로 다루는 것은 이 생식세포 돌연변이며, 채혈을 통해서 검사를 진행합니다. 즉 부모에게 물려받은 생식세포 돌연변이가 있는지, 있다면 어떤 암에 대한 유전적 소인이 있는지 확인하는 것입니다.

반면 ‘체세포 돌연변이’는 쉽게 말해 신체의 세포들이 분열하는 과정에서 유전자의 오류가 발생하고, 그 오류들이 쌓인 결과물입니다. 

우리 몸의 전반적인 시스템이 잘 작동하면 ‘DNA 불일치 복구 유전자’를 비롯한 유전자들이 이 오류를 수정하는 기능을 충실하게 수행합니다. 하지만 오류를 수정하는 유전자에 돌연변이가 생기는 경우 암 발생의 위험도가 높아집니다. 

대표적인 DNA 불일치 복구 유전자가 유전성 유방암과 관련된 ‘BRCA(BReast CAncer gene) 유전자’로, 돌연변이로 인해 기능에 문제가 생기면 유방암을 비롯해서 다양한 암 발생 위험도를 증가시킬 수 있습니다.

특히 술‧담배를 하거나, 스트레스를 많이 받고, 탄 음식을 섭취하는 등 발암 요인들로 알려진 여러 환경적 요인들이 더해지면 체세포 돌연변이를 유발하는데 단초를 제공합니다. 여기에 항암면역계가 제대로 작동하지 못하여 체세포 돌연변이로 인해 발생한 비정상세포들을 파괴하지 못하면 시간이 지나면서 암으로 발전할 가능성이 높아지는 것입니다.

이처럼 체세포 분열 과정의 오류들이 반복적으로 축적되기 때문에 나이가 많아질수록 암이 발생할 확률도 증가하는 것입니다.

김어진 교수는 ”결국 부모에게 물려받은 생식세포 돌연변이와 환경적 요인의 영향으로 증가하는 체세포 돌연변이가 복합적으로 암 발생에 영향을 준다“고 강조했습니다.

▶암 발병 위험 높이는 유전자 돌연변이들

암 발생에 관여하는 유전자 돌연변이들은 연구를 통해 현재도 계속해서 새롭게 확인되고 있습니다.

주요 유전자 돌연변이를 살펴보면 △BRCA 유전자 돌연변이 △4개의 DNA 불일치 복구 유전자(4 DNA mismatch repair genes : MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2) 돌연변이 △VHL 유전자 돌연변이 △RET 유전자 돌연변이 등으로서 특징을 하나씩 살펴보겠습니다.

첫째, BRCA 유전자는 유전성 유방암의 주요 원인이며 BRCA1‧BRCA2 유전자가 전체 유전성 유방암 유전자 변이의 50~60%를 차지합니다.

BRCA1의 영향이 더 크고, 나이가 들면서 점차 유방암 발병 위험률이 증가하는데 BRCA1 생식세포 유전자 돌연변이를 가진 사람이 70~80세까지 살 경우 유방암에 걸릴 확률은 72%에 이릅니다.

BRCA 유전자 돌연변이는 유방암 이외에도 △난소암 △췌장암 △전립선암 발병에도 관여합니다. 전체 난소암 환자의 약 15~20%, 췌장암 환자의 5~10%, 전립선암 환자의 10~15%에서 BRCA 유전자 돌연변이가 발견됩니다.

둘째, ‘린치 증후군(Lynch syndrome, 유전성 비용종성 대장암 증후군)’도 대표적인 유전성 암 중 하나로서, DNA 불일치 복구 유전자인 MLH1, MSH2, MSH6 혹은 PMS2 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다.

린치 증후군은 △대장암 △난소암 △위암 △자궁내막암 등의 발병 위험을 높입니다. 따라서 위장관암 및 난소암, 자궁내막암 등의 가족력이 있는 경우 의심해야 합니다. 

린치 증후군은 전체 대장암 환자의 약 3~5%, 자궁내막암 환자의 약 2~6%, 난소암 환자의 1~3%를 차지하는 것으로 알려졌습니다.

김어진 교수는 ”린치 증후군 환자에서 고용량 아스피린을 장기 복용하면 린치 증후군으로 인한 대장암 발생의 위험도를 낮추고, 사망률도 30~40% 줄이는 것으로 보고됐다“고 말했습니다.

셋째, 폰 히펠-린다우 증후군(VHL‧von Hippel-Lindau syndrome)도 VHL라는 특정 종양 억제 유전자의 생식세포 돌연변이로 인하여 발생하며, 신장암의 위험도를 높이는 것으로 알려져 있습니다. 

신장암 중 가장 흔한 아형인 투명세포 신장암의 약 80%가 VHL 유전자 돌연변이를 갖고 있는 것으로 보고되는데, VHL 생식세포 돌연변이로 인한 VHL 증후군 환자는 약 2~4% 정도를 차지합니다. 

아울러 △갈색세포종 △부신경절종 △췌장 신경내분비종양 등 내분비 종양에서도 일부 VHL 유전자 돌연변이가 확인됩니다.

넷째, MEN1 유전자와 RET 유전자의 돌연변이는 ‘다발성 내분비종양증(MEN•Multiple endocrine neoplasia)’의 원인 유전자 돌연변이입니다. 이 질환의 환자에서는 여러 가지 내분비 종양이 발생할 수 있습니다. 

세부적으로는 △갑상선 수질암 △췌장 신경내분비종양 △갈색세포종 등의 암 발병 위험이 높아지며, 특히 췌장 신경내분비종양의 약 20%가 MEN1 유전자 변이에 따른 MEN 증후군과 관련된 것으로 분석됩니다.

김어진 교수는 ”다양한 유전자 돌연변이들이 암 발생에 관여하고, 특히 DNA를 고치는 과정에서 문제가 생기면 여러 가지 암들이 생길 수 있다“며 ”BRCA 유전자 돌연변이 또는 린치 증후군이 모두 난소암의 발생 위험도를 높일 수 있다는 것이 한 가지 예“라고 덧붙였습니다.

▶사망률 높은 악성 췌장암 & 췌장염

많은 암이 우리의 생명을 위협하고 있으며, 특히 사망률이 높은 악성 암들이 있습니다. 그 중 하나가 ‘췌장암’입니다. 

2020년 국가암등록통계에 따르면 완치에 가까운 치료를 의미하는 췌장암의 5년 생존율은 15.2%에 그쳐서 환자 10명 중 8명 이상이 사망하는 것으로 분석됩니다.

강북삼성병원 가정의학과 신수정 교수는 ”소화기관이면서 내분비 기관인 췌장에 염증이 생긴 것이 췌장염“이라며 ”췌장염이 췌장암으로 진행하는 경우가 흔하진 않아도 발병 위험 인자 중 하나인 유전자와도 연관돼 있어서 관심을 가져야 한다“고 설명했습니다. 

췌장염을 일으키는 주요 원인으로 △담석 △과도한 음주 △흡연 등을 들 수 있습니다. 그 중 가장 흔한 원인인 담석은 췌장에서 만들어진 소화 효소가 분비될 때 이동하는 췌장관이 담석으로 인해 막히면서 췌장에 염증이 발생할 수가 있습니다.

이외에 △높은 중성지방 수치 △외상 △복용하는 특정 약물 등으로도 췌장염이 생길 수 있습니다.

특히 췌장염과 췌장암은 유전자 변이에 의해서 나타날 수도 있어서 유전자 클리닉에서 관련 진료를 받을 수 있습니다.

췌장염은 크게 급성과 만성으로 나눕니다. 췌장염의 급성과 만성은 염증 기간과 회복 여부에 따라서 구분합니다. 췌장에 염증이 생겼지만 치료를 통해서 정상적인 기능을 회복을 할 수 있는 상태가 급성 췌장염입니다.

급성 췌장염으로 병원을 찾는 환자들의 주요 증상은 갑자기 발생한 명치 부위 통증, 가슴이나 등 쪽으로 퍼지는 방사통 같은 통증입니다. 이 경우 검사를 통해 췌장 효소 수치 상승과 영상의학적 검사 상 췌장염 소견이 확인되면 췌장염으로 진단합니다. 

재발성 급성 췌장염도 있는데, 두 번 이상 급성 췌장염이 반복될 때 재발성으로 봅니다.

신수정 교수는 ”만성 췌장염은 염증이 6개월 이상 반복되면서 비가역적으로 췌장이 손상돼 정상적인 기능을 회복하지 못한 상태를 말한다“며 ”만성 췌장염도 통증이 나타날 수 있지만 아무런 증상이 없는 경우도 있다“고 말했습니다.

통증이 없는 무증상 상태에서 췌장 효소 수치가 높거나, 복부 X선 촬영 시 췌장 부위에 석회화가 관찰된 후 추가 검사를 통해 만성 췌장염으로 진단 받기도 합니다.

▶췌장염‧췌장암에도 관여하는 유전자들

췌장염과 췌장암의 상관관계는 아직 연구 중이며, 명확하게는 밝혀지지 않았습니다. 현재까지 췌장 염증이 지속되면 세포 손상이 발생하고, 이 영향으로 유전자 변이가 생겼을 때 췌장암 위험이 증가할 수 있는 것으로 분석합니다.
강북삼성병원 정밀의학 유전자 클리닉에서는 젊은 나이에도 발생할 수 있는 ‘유전성 췌장염’을 진료합니다.

특히 췌장염‧췌장암과 관련된 것으로 보고되는 주요 유전자인 △PRSS1 △SPINK1 △CDKN2A 등 3가지를 살핍니다. 

유전성 췌장염이 있는 환자의 췌장암 발병률은 국가‧인종 마다 차이가 있지만, 미국‧유럽 기준 7~20%인 것으로 보고됩니다. 우리나라의 관련 데이터는 아직 없습니다.

신수정 교수는 ”35세 전의 젊은 연령이나, 소아청소년기에 췌장염이 발생했거나 경험한 가족이 있으면, 유전성 췌장염을 의심할 수 있다“며 ”췌장 염증이 일찍 발생해서 20~30년 이어지면 췌장암 위험이 증가할 수 있어서 예방‧관리 차원의 유전자 검사가 도움이 된다“고 강조했습니다.

유전자 검사에서 관련 유전자가 확인되고, 췌장염의 과거력, 췌장암 가족력 등이 있으면, 50세 이상 또는 그 가족이 췌장암을 진단 받은 나이보다 10세 전에 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI) 등 정밀 검사와 관찰이 권고됩니다. 

아울러 췌장암 위험 요인인 흡연, 음주, 중성지방 등 생활습관 관리에 대해 중점적으로 교육하고, 암으로 진행할 수 있는 췌장염을 조기에 진료를 받을 수 있게 안내합니다.

▶고형암으로 진단되면 모두 유전자 검사 필요? 

이처럼 유전자와 암과의 연관성이 점차 밝혀지고 있는데, 그럼 고형암으로 진단 받으면 모두 유전자 검사가 필요할까요?

유전자 돌연변이를 확인해서 해가 될 건 없습니다. 하지만 유전자 검사 비용이 발생하고, 건강보험 혜택을 받으려면 기준 충족해야 합니다. 

때문에 유전자 검사 여부는 가이드라인에서 권고하는 경우, 해당 유전자 검사를 진행했을 때 환자의 치료에 도움이 될 수 있는 경우 추천됩니다.

예를 들어 전이성 폐암은 진단 후 1차 치료 결정을 위해 꼭 유전자 돌연변이 검사가 필요합니다. 보다 암 세포를 효과적으로 사멸할 수 있는 표적 치료제를 적용하기 위해서입니다.

유전자 검사를 통해 암에 관여하는 유전자 돌연변이가 확인되면 1차 항암 치료는 해당 유전자 돌연변이에 반응하는 항암제를 써야 하는 것입니다.

폐암 종류는 크게 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 나눕니다. 폐암의 대부분을 차지하는 비소세포 폐암은 다양한 유전자 돌연변이가 관여합니다.

비소세포 폐암의 △10~20%는 EGFR 유전자 변이 △3~7%는 ALK 유전자 변이 △약 24%는 RAF 유전자 변이가 확인됩니다.

강북삼성병원 정밀의학 유전자 클리닉은 이처럼 다양한 유전자 변이가 관여하는 암에 대해 ’차세대 염기서열 분석(NGS‧Next Generation Sequencing)‘을 적용해서 암과 관련된 약 500개에 달하는 방대한 유전자 정보를 빠르게 분석합니다. 

기존의 전통적인 유전자 염기서열 분석법은 원하는 특정 유전자를 개별 검사하고, NGS는 동시에 많은 유전자를 확인할 수 있는 방법입니다.

차세대 염기서열 분석(NGS)은 암 발병 시 개인의 통합적인 유전 정보를 바탕으로 특정 유전자 돌연변이를 타깃으로 한 최적의 치료법을 찾을 수 있습니다.

폐암 이외에도 △유방암 일부 △난소암 △전립선암 △전이성 방광암 △대장암 등 권고 가이드라인에 따른 유전자 돌연변이 검사가 도움이 됩니다.

이와 관련 대장암 환자의 15~20%가 면역 항암제에 효과적이라는 데이터가 있어서 면역 항암제가 1차 치료제가 됐습니다. 특히나 MSI 유전자 돌연변이가 있으면 1차 치료로 면역 항암제를 사용해야 해서 유전자 검사가 필요합니다.

※ Doctor's Pick!

아직 인간의 유전자 돌연변이를 다 밝혀내지 못했습니다. 또 현재까지 알아낸 유전자 돌연변이들이 모두 암 등 질병을 일으키는 병원성도 아닙니다.

하지만 한 가정에 암 가족력이 있으면 나머지 가족들은 암 예방과 조기 발견을 위해 권고 가이드라인에 따라 유전자 검사를 받는 것이 도움이 될 수 있습니다.

이 같은 과정을 통해 암 위험을 낮추는 종합 관리를 받을 수 있고, 혹시라도 암이 발생하면 관련 유전자 돌연변이에 최적화된 치료법을 적용할 수 있습니다.